前列腺癌患者基因检测策略

ESMO发布新闻的Ⅲ期诊断PAOLA-1比对的统计数据不仅属实了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）罗伊布鲁协同贝伐珠哌的可行性可运用于前列腺胃癌病症队内持续放射治疗，两个预先指定的亚组比对[分别基于BRCAm实质上和相合重组缺失（homologous recombination deficiency，HRD）实质上]的乙型肝炎结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带入大家的关注范围。为此，我们将通过探究PARPi的药物起着中间体，看BRCA蛋白质质与HRD的联系。结合最新的诊断统计科研人员HRD就其侦测的具体运用于和诊断意义。程玺 大学教授，华东师范大学医学院妇科主任外科 大学教授，上海抗胃癌协时会妇科分时会委员，无锡市外科协时会妇脊椎动物科学外科分时会委员 ，无锡市医学时会妇科专业委员时会菁英委员，无锡市医学时会政法保健比对时会菁英委员，国际上妇科协时会（IGCS）社团，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等新闻周刊审稿专家。1. 从BRCA1/2蛋白质质却说到PARPi的起着中间体PARP是复建DNA双螺旋重击的这两项复合物，当PARP抑制剂丝氨酸抑制PARP复合物介导的DNA双螺旋重击复建种系统时，从未复建的DNA双螺旋重击在DNA粘贴时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依靠两个种系统同步进行复建，1）相合重组（homologous recombination，HR）种系统；2）非相合尾端复建种系统。相较于后者，HR种系统由于适用的是姐妹细胞核上互换的从未重击碱基作为常量同步进行精准粘贴，从而是一个高保真的复建种系统，DSBs可以高效准确地获得复建。位于17号细胞核的BRCA1蛋白质质和13号细胞核的BRCA2蛋白质质，它们编码的BRCA是HR种系统中都的这两项蛋白质之一，BRCA蛋白质功能的缺失时会避免HR种系统能够长时间运行，其中都BRCA1/2凋亡则是激起BRCA蛋白质功能缺失从而避免HR种系统功能受损的典型原因。BRCA1/2凋亡的线粒体时会启用非相合尾端复建系统，这一种系统是线粒体接踵而来须要时采用的应急措施，适用非相合DNA迅速地将DSBs复建，从而阻止进一步的伤害。这种极端的手段，由于采用非相合DNA复建，避免大量的蛋白质质复建错误，损失能够获得有用复建，错误慢慢地积累，再一避免线粒体死亡。PARPi可通过这种协力伤人起着对BRCA蛋白质质缺失的前列腺胃癌病症发挥高效的抗胃癌起着，我们将这样的起着机制特指“协力伤人”。PARPi在BRCA1/2凋亡病症中都的在多项比对中都被属实。其中都激起最主要轩然大波的是SOLO1比对，这是第一项评论者PARPi（罗伊布鲁）运用于带上BRCA1/2凋亡的中后期前列腺胃癌含钴复发后队内持续放射治疗的随机、双盲、诊断实验相异的国际上多一个中都心的大型Ⅲ期诊断比对，其中都BRCA1/2凋亡作为比对入组的准则之一发挥了有用择优病症的起着。共计391例中后期前列腺胃癌、输卵管胃癌和原发性腹膜胃癌病症按照2∶1的数目分别给与罗伊布鲁和诊断实验的放射治疗。给与放射治疗3年时罗伊布鲁组中都仍有60%的病症从未频发疾病的发展，诊断实验组中都的数目为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中都位随访41个同月时，罗伊布鲁组仍有超过一半的病症从未复发，就其比对比对中都位无的发展生存期（PFS）相比诊断实验组顺延36个同月。2.从BRCA蛋白质质到HRD的跨过早在1990s就断定BRCA与遗传病乳腺胃癌和前列腺胃癌的家族确诊风险就其，之后的10多年的比对来得是确立了BRCA在线粒体分化过程中都对于管控细胞核的在结构上和不稳定的性的这两项起着。起初我们用HRD来却说明了具BRCA1/2蛋白质质凋亡的病症乏善可陈出的能够通过有用的HR移动式来复建DSBs的实质上。然而随着比对的深入我们断定HR移动式中都其他蛋白质质的凋亡、表观生物学的转变乃至一些现在能够确认的中间体都只时会避免HRD，依靠于HRD的线粒体将能够长时间复建DNA的重击，再一乏善可陈为蛋白质质组在结构上和数量的不不稳定的。2019年在ESMO大时会上列入的Ⅲ期诊断PAOLA-1的比对结果显示，队内选用贝伐珠哌同步进行持续放射治疗加用罗伊布鲁将值得注意优化中后期前列腺胃癌病症（ITT成年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组比对显示在民间组织BRCA凋亡（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD乙型肝炎（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中都较之于贝伐珠哌单药持续放射治疗，贝伐珠哌协同罗伊布鲁组的成年人PFS想获得来得明显。此外，成年人统计数据的比对显示在806名受试者中都HRD乙型肝炎（PALOLA-1适用的是 Myriad该公司的蛋白质质瘢痕侦测试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42看来是HRD乙型肝炎）的病症有387例（占有总成年人48%），其中都民间组织BRCA1/2为凋亡（tBRCAm）的病症有235例（占有总成年人29%），HRD乙型肝炎的非民间组织BRCA1/2凋亡（non-tBRCAm）的病症有152例（占有总成年人19%）。即通过侦测HRD避免的蛋白质质不不稳定的性可理论上比对额外约20%的病症，从PARPi中都值得注意想获得的病症可从20%的BRCAm成年人到50%的HRD成年人。同期发布新闻的另一项Ⅲ期随机、双盲、诊断实验相异诊断PRIMA的比对结果都只纳入了针对HRD亚组的比对。通过Myraid该公司的My Choice HRD test断定病症依靠于HRD的前列腺胃癌成年人中都，带上BRCA1/2凋亡的病症给与尼拉布鲁的中都位PFS为22.1个同月，适用诊断实验的成年人中都位PFS为10.9个同月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2从未频发凋亡的HRD病症给与尼拉布鲁放射治疗的PFS为19.6个同月，诊断实验组为8.2个同月（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1成年人比对结果略有不同，PRIMA比对再一入组的733例病症计373例（50.9%）病症依靠于HRD。3. 评核相合重组复建缺失的脊椎动物标记物BRCA1/2蛋白质质的凋亡以及病症对钴镇静剂的持续性可成功比对PARPi放射治疗脆弱的成年人。此外，还可比对HR移动式中都就其蛋白质质的凋亡实现比对PARPi的借以。2019年ASCO上发布新闻的Ⅱ期诊断TOPARP-B的比对统计数据提示HR移动式中都除BRCA1/2以外，几个这两项蛋白质质如ATM、CDK12和PALB2都只可不同往往比对转移性去势抵抗型胃癌（mCRPC）病症对PARPi的综合。2019年ESMO上列入的Ⅲ期诊断PROfound比对统计数据显示带上BRCA1/2或ATM凋亡的mCRPC病症，PARPi罗伊布鲁与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要比对终点技术手段无的发展生存期值得注意优化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各多种类型蛋白质质凋亡的比对中都，显示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等蛋白质质都可能与罗伊布鲁顺延PFS的就其。有比对显示，通过侦测相合重组信号移动式中都各就其蛋白质质的凋亡，可侦测出分之一30%的胚系相合重组蛋白质质凋亡（HRRm）。上述提到的通过侦测洛河蛋白质质凋亡或者注意到病症对钴镇静剂的脆弱度来断定病症是否依靠于HRD以外，另一种被叫作蛋白质质瘢痕侦测的方法可运用于评核HRD避免蛋白质质间歇性更为严重往往来比对病症对PARPi的。蛋白质质瘢痕侦测主要还包括三种比对方法：单链比较蛋白质质组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单胺基酸核酸的核酸比对，以及基于凋亡外观上的核酸比对（mutational signatures）。现在用到诊断比对的两种蛋白质质瘢痕侦测试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）仅为通过基于单胺基酸核酸（single nucleotide polymorphism，SNP）的核酸比对。Myraid该公司的myChoice HRD和Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH仅是通过计算出来蛋白质质组中都的细胞核间歇性来对蛋白质质组的不不稳定的往往同步进行评核，差异在于各自的算法。Myraid该公司的myChoice HRD通过比对细胞核的3种间歇性——端粒的等位蛋白质质不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及整片段迁移（large-scale transition，LST），计算出来LOH、TAI、LST三个指标在结果显示中都再次出现的数量，≥42分假定为HRD乙型肝炎。Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过比对细胞核杂合性丢失占有整个蛋白质质组的数目，≥16% LOH 假定为HRD乙型肝炎。需要引述的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的蛋白质质瘢痕计算出来结果仅时会结合BRCA1/2蛋白质质的凋亡实质上，再一得出结论针对HRD实质上的评核。另外我们只能关注到即便适用蛋白质质瘢痕侦测来评核蛋白质质组的实质上也并非必需实质上比对病症对于PARPi的持续性。有关BRCA1/2的回复凋亡或者二次凋亡则强调了结果显示的连贯性对于范本比对药物的这两项含意。有比对刊文所有频发钴脑膜炎前列腺胃癌病症有接近一半的数目是由于在给与钴镇静剂放射治疗的过程中都再次出现了BRCA功能的恢复。因此对首次取样的民间组织同步进行蛋白质质瘢痕侦测的结果能够均是由意味著病症肝细胞的实质上。4. 回顾通过BRCA1/2蛋白质质的凋亡或断定病症对于钴镇静剂脆弱来比对PARPi的依旧是现在诊断上较为行之理论上的手段。我们也只能受到重视最新诊断比对统计数据的简而言之，通过HRR凋亡侦测和蛋白质质瘢痕侦测来反应HRD实质上可理论上比对前列腺胃癌病症适用PARPi的。现在国内尚无经验证可理论上比对PARPi的蛋白质质瘢痕侦测试剂盒，但是其所的产品正在紧锣密鼓地研发中都，有基于SNP同步进行核酸比对来实现对HRD的评核，也有为了让通过以凋亡外观上的核酸比对为突破口。只能引述无论适用何种比对方法来实现HRD侦测，再一必然时会经历严格设计的回顾性和/或前瞻性诊断比对的验证。在等待统计数据的途中都，我们并非情况下代替旁观者，探究诸如HRRm对于比对PARPi的起着都只时会最主要限度我们来得好地理解HRD与PARPi的关系。