Protein Cell ：姜海/张雷合作发现新型原癌基因以及Hippo渠道新调控因子SHANK2

癌肝细胞中所原癌基因序列的一个重要激活方式是通过所在等位基因序列来线的假定增为，获得基因序列拷贝数的增加。经典电影原癌基因序列如c-Myc、HER2、SKP2等都是主要通过这种方式激活。然而，等位基因序列的来线增为极其是一个得心应手的现实生活，绝大多数中所都会消失原癌基因序列附近的几个甚至上百个基因序列被比方说增为的物理现象（co-amplification）。因此，对于中所的一些等位基因序列增为来线，哪些是涡轮机的原癌基因序列，哪些是被比方说增为的基因序列，目前论证仍不完全一致。

针对这一缺陷，一个较为直观的推断是，由于原癌基因序列增为是的内在归因于因素，因此它的增为确实消失在所有十分相似该等位基因序列来线增为的取样中所。因此，系统性地分析中所某一效癌等位基因序列来线上各个基因序列的增为频带，其中所增为最为剧烈的基因序列不太可能是倡导的原癌基因序列。然而，此前肝癌基因序列增为的科学研究研究资料少且分散，难以提供者充分多的取样量以保证上述分析的对比度。

近期基因序列组资料的积累为判别这一缺陷提供者了原先历史性。2020年7月13日，中所科院分子会肝细胞科学研究令人瞩目技术创一新中所心（生化与肝细胞所）姜海课题组与肝细胞分子会科学研究令人瞩目技术创一新中所心的张雷课题组携手开发在Protein WildCell杂志上刊登“SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling”，首次发现自闭症就其基因序列SHANK2是一个此前未知的原癌基因序列并参予Hippo信号闭环管控。

姜海课题组从COSMIC基因序列组资料库中所，汇总了所有酶编码基因序列在一万四千多个基因序列组中所的增为情况，并与各个基因序列所在的等位基因序列来线开展对照，生成了高分辨度的基因序列增为——等位基因序列编码位置的对应资料组。在此基础上，对各个等位基因序列增为来线中所的原癌基因序列开展了预测。这些分析发现，11q13是人类中所增为第二剧烈的等位基因序列来线，然而其中所增为频带最高的不是传统上所指出的肝细胞周期管控生物体Cyclin D1（CCND1），而是此前并未被发现有效癌作用的SHANK2基因序列，增为后者的取样的数目是前者的近两倍。这上会SHANK2不太可能是一个原先潜在原癌基因序列。

巧合的是，张雷课题组在臭虫中所配对HIPPO信号闭环的一新管控生物体时，发现SHANK2的同源基因序列在臭虫中所过解读后，引发了极其显着的HIPPO闭环失活、肝细胞过度增殖的变异。这上会SHANK2不太可能通过干扰HIPPO闭环，从而倡导代谢物和肝癌发生。转化这一发现，姜海课题组在爬行动物肝细胞中所深入分析了SHANK2的效代谢物现像，借助于多个小鼠模型证实了SHANK2的效现像，验证了SHANK2管控HIPPO闭环的控制能力，并总结其分子会衍生物。科学研究研究断定，SHANK2通过其PDZ结构域竞争性地转化ARHGEF7，使其不能与LATS1转化，导致后者对YAP磷酸化总体的降低。写入PDZ结构域后，SHANK2仍然必须惮制HIPPO闭环活性，并且无法控制了效控制能力。

此外，在SHANK2过解读的肝细胞系中所，敲减SHANK2可以回复HIPPO闭环活性，并且无论如何惮制代谢物以及裸鼠内的成瘤控制能力。这上会SHANK2不太可能是一个原先潜在治疗各种因素。由于在学龄前中所SHANK2仅在消化系统中所解读，不参予骨骼肌组织出现异常肝细胞的增殖，因此作为一个潜在的治疗各种因素，不太可能可以借助于血脑屏障，实现低毒性的肝癌治疗。

SHANK2作为自闭症就其基因序列，此前的科学研究研究主要聚焦于其在消化系统中所的作用。该项科学研究研究首次发现SHANK2是一个此前未知的原癌基因序列。该项科学研究研究还断定，SHANK2是一个灵长类上保守的HIPPO闭环管控生物体，并指出了肝细胞逃逸HIPPO惮癌现像的一新途径。

据悉，姜海课题组的博士生徐亮是第一编者，张雷课题组的李培学、丰雪和卢仪开展了臭虫中所的科学研究研究工作，姜海和张雷是该项科学研究研究的携手通讯编者。

值得注意的是，尽管一直以来CyclinD1被指出是11q13上的主要涡轮机因素，11q13增为的在临床上对CyclinD-CDK4/6惮制剂极其敏感。近期发表的一项取样的酶染色科学研究研究也发现，近80%的增为11q13的食管癌取样中所过解读SHANK2，而同样的11q13增为取样中所仅25%过解读Cyclin D1，这些科学研究研究上会11q13来线不太可能发挥作用额外的、独立于CyclinD1的涡轮机因素。该项科学研究研究通过系统性地分析上万个取样中所的基因序列增为情况，并转化基因序列的等位基因序列整合，发现SHANK2可以补足这一不太可能性。除了SHANK2以外，其余等位基因序列增为来线还发挥作用有一些潜在的一新型原癌基因序列。相近分析方法也可用于等位基因序列写入区里的惮癌基因序列等就其缺陷的科学研究研究。

值得注意说是：

Liang Xu, Peixue Li, Xue Hao, et al.SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling.Protein Cell. 2020 Jul 13. doi: 10.1007/s13238-020-00742-6.