mRNA疫苗接种的挑战

▉ 前言

最近批准的mRNA抗病毒当中，进一步提高细胞核内传导和内吞质逃逸已被证明是成功的递送策略。然而，仍有一些关键解决办法，比如须要进一步加强mRNA的易位工作效率、增加细胞核组分性和病患者的依从性等。

▉ 异位工作效率和转染

必要认识到mRNA聚乙烯薄膜的细胞核内运输和影响因素，将适度开发更为理论上和更为安全的递送策略。然而，钠:磷酸基(N:P)比值、粒径和微小负电及其与线粒质传导工作效率的相互起到等还未学术研究有意思。对siRNA传导的学术研究表明，只有大概2%的LNPs-siRNA从内吞质逃逸到线粒质。这表明，通过内吞质逃逸有数接地增加易位工作效率仍有极大的空有数。

LNP hEPO mRNA内吞质逃逸（Nat Commun. 2019;10(1):4333.）

此外，已为不清楚从内吞质逃逸的是裸mRNA还是LNPmRNA。据早先，在内吞质和溶酶质的酸度腔内(pH5-6)有利于镁钙与放负负电的mRNA复合物，而不是拘禁单纯的mRNA。

最近有新闻报道称，内吞的LNP-mRNA被重新包装成 细胞核外囊葫芦 (EV) ，并从受质细胞核会。这种 “胞吐起到”自然现象 为生产聚乙烯载质传导mRNA说明了另一个方向：是否可以通过 EV在细胞核有数通信 当中的生物学功能来促进细胞核有数转染？。▉ 细胞核组分

更为依赖性的APC组分将通过两种方式增加转染工作效率，同时减缓脱靶副起到。一是选择性地将mRNA传导给轴突状细胞核，二是通过受质配质内源性的内吞起到促进所含。值得注意的是，mRNA“组分”是为了最大数量的mRNA聚乙烯薄膜组分足够数量的轴突状细胞核，而不是将大量聚乙烯薄膜组分相异的轴突状细胞核。

mRNA抗病毒建筑设计的一些数组（Current Opinion in Immunology 2020, 65:14–20）

为了进一步提高APC的特定细胞核所含，选择一个适当的传导有数接地是很重要的，如上所述。对于每种给药有数接地，简化时的数值有会大同小异，有数钙均是由、薄膜大小、微小（净）负电、树脂化时的程度，以及基于靶组织起来位置的靶配质选择。

特定配质的微小修饰将通过受质内源性的前提 ，造成更为依赖性和短时有数的所含。例如，义和糖基化时和PEG-钙已被广泛学术研究可用组分类固醇传导，并有可能可用组分APC，因为轴突状细胞核和细胞因子核都携放糖受质。▉ PEG化时和全身性

树脂聚合物有可能触发抗树脂抗质的造成，在随后的给药当中造成慢速血液清除(accelerated blood clearance，ABC)自然现象，及造成全身性。因此，新闻报道的可用mRNA传导的LNP常用PEG2000-钙很少最多1.5mol%。

树脂化时抗病毒有会引起以前有高水平抗树脂抗质的人造成构成威胁精神上的全身性。据新闻报道，常用mRNA抗病毒就会有不堪重负的全身性。美国营养不良压制和预防性当教育中心(CDC)敦促对树脂（和多山梨醇酮）过敏的个质不要疫苗接种mRNA COVID-19抗病毒，其他病患者其所在注射后展开15-30分钟观察。因此， 没有抗原性的树脂替代品 ，有可能是学术研究的下一步，如HPMA。另一个已为未反问的解决办法是，PEG境地是否可以通过 去PEG化时策略 来有所改善，比如PEG在宿主细胞核内被裂解去除。

在递送其所用软件之外，细胞核会的可抑制聚乙烯微囊葫芦（Nano-EV）(30-150nm，也称作外泌质)已带进一种取而代之传导载质，具有突出劣势，有数生物兼容性、非免疫系统原性、组织起来定位等。质外用DC细胞核包装mRNA（抗病毒），以付诸对细胞核靶点的精确压制。有趣的是，这种载入过程可以造成mRNA微囊葫芦，有可能可用saRNA的递送，然而，对放大生产规模构成了关键时刻。

▉ 病患者依从性

须要展开学术研究来关键在于与ID、SC和IM给药相关的注射口腔反其所（水肿和红斑），这有可能是由可氦成分引起的。

此外，根据mRNA的稳定性，建筑设计当中的 持续拘禁技术 ，将剂量从两次剂量减缓到一次性注射是相当理想的。 非鼻外给药和肝mRNA抗病毒 在有所改善病患者依从性之外，与非肠外给药相比，具有相比的劣势，有可能为对抗消化道细菌感染营养不良提供一个有吸引力的选择。通过恰当的建筑设计，通过关键在于黏膜外围，以及细胞核外围，在呼吸系统设计当中唤起强大的免疫系统

迫切须要认识到并最终预测递送系统设计的全局和系统设计转运和吸收动力学，这些动力学可以进一步与下游的药理和免疫系统反其所结合。这种计量系统设计药理学原理成立了建筑设计、病患者状况和疗程结果彼此之有数的关系，确保了耐用性和最大限度地增加。

▉ 总结

mRNA抗病毒虽然显露出其有别于宗教性抗病毒的劣势，但是也存在一些关键时刻。比如如何增加内吞质逃逸，更为好组分APC细胞核，甚至PEG化时引起的破坏者全身性等，都是进一步蓬勃发展所须要解决的解决办法。

供参考：1.Maugeri M, Nawaz M, Papadimitriou A, Angerfors A, Camponeschi A, Na M, et al. Linkage between endosomal escape of LNP-mRNA and loading into EVs for transport to other cells. Nat Commun. 2019;10(1):4333.2.Banerji A, Wickner PG, Saff R, Stone CA Jr, Robinson LB, Long AA, et al. mRNA vaccines to prevent COVID-19 disease and reported allergic reactions: current evidence and suggested approach. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;S2213-2198(20): 31411–2.3.Zimei Wu Price Tonglei Li，Nanoparticle-Mediated Cytoplasmic Delivery of Messenger RNA4.Vaccines: Challenges and Future Perspectives，Pharm Res 5.Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, Lee A, Woods A, Yuzhakov O, et al. Optimization of lipid nanoparticles for intramuscular administration of mRNA vaccines. Mol Ther Nucleic Acids. 2019;15: 1–11.

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